Apo VI - Inflamación crónica - Regeneración y reparación tisular

Inflamación crónica

APO VI – INFLAMACIÓN CRÓNICA – REGENERACIÓN Y REPARACIÓN TISULAR

Imagen de granuloma epiteloide

La inflamación crónica  es un proceso de duración prolongada, en que la inflamación activa, la lesión hística y la resolución ocurren simultáneamente. Se caracteriza por infiltración mononuclear, destrucción hística y reparación con angiogénesis y fibrosis.

Etiología: aparece  al no poder eliminar la causa, como manifestación de un proceso hasta entonces subclínico o por reiteradas inflamaciones agudas sobre el mismo tejido: infecciones víricas (es intracelular, y requiere linfocitos), Mycobacterium tuberculosis, parásitos (equistosomiasis), Histoplasma capsulatum, exposición prolongada a agentes tóxicos (silicosis, beriliosis), cuerpos extraños o enfermedades autoinmunes (artritis o EM).

Células de la inflamación crónica: los macrófagos están especializados en fagocitosis y secreción, y puede formar distintos tipos celulares, suelen aparecer rosadas, planas y grandes al MO, por lo que reciben el nombre de “epiteloides”, o pueden formar sincitios, llamándose “gigantes” (de cuerpo extraño o de Langhans) El factor inhibidor de macrófagos impide que la célula abandone la zona de la injuria.

Liberan IL8, IL6, y TNF, que modula la producción de citoquinas por leucocitos, estimula la producción de TC, sobre el endotelio ↑ adherencia, ↑ citoquinas, y desencadenan la reacción de fase aguda.

En su membrana hay CMHII, y receptores para Fc y C3b y manosa.

Los macrófagos se estimulan entre sí con los linfocitos,  y liberan mediadores inflamatorios. Las células plasmáticas participan con la producción de anticuerpos, los mastocitos actúan como centinelas y actúan mediados por IgE, y los PMNE aparecen en caso de hipersensibilidad o parasitosis.

Química de la inflamación: los eosinófilos liberan histamina y proteínas catiónicas parasiticidas, los mastocitos, TNF (colinérgicos ↓TNF, sustancia P ↑TNF y adrenérgicos ↑↓ TNF).

Citoquinas:

·         IL 12 ↑ proliferación de linfocitos; TGF β ↓proliferación de linfocitos.

·         IL3 ↑ hematopoyesis

·         TNF e IL1 (inmunidad innata)

·         INF e IL12 : macrófagos

Efectos sistémicos: en conjunto reciben el nombre de “reacción de fase aguda”. Hay fiebre (IL1 – TNF → hipotálamo → PgE →centro vasomotor →vasoconstricción cutánea), somnolencia, malestar general, anorexia, degradación de proteínas del musculo esquelético, hipotensión, síntesis hepática de proteínas del complemento y coagulación, y alteraciones del pool de linfocitos circulantes. Las principales citocinas son IL1, IL6 y TNF.

PFA (+) – proinflamatorias- del complemento, proteína C reactiva, fibrinógeno, plasminógeno, LBP, haptoglobina y ceruloplasmina (ligadoras de metales), amiloide A sérica.

PFA (-) – antiinflamatorias- albumina y factor de crecimiento similar a insulina.

Inflamación granulomatosa:

Es un patrón distintivo de inflamación crónica que se caracteriza por agregación de macrófagos activados que adoptan el aspecto de “epiteloides”. Aparecen en cuadros patológicos como respuesta persistente de LT, cuyas citocinas activan permanentemente a los macrófagos. La tuberculosis es la enfermedad arquetipo de inflamación granulomatosa, aunque también es común que aparezcan ante cuerpos extraños inertes.

Los granulomas son procesos inflamatorios crónicos y circunscriptos, cuya composición celular depende del agente nocivo, aunque sí se mantiene la disposición en capas, que se localizan concéntricamente alrededor del agente.

Por lo general aparecen ante bacterias intracelulares facultativas, debido a los peptidoglucanos que dificultan su eliminación, como la de la tuberculosis, salmonelosis, brucelosis, listeriosis y Pseudomonas.

Los macrófagos forman la primera fila. Pueden llamarse “epiteloides”, células aplanadas, con organelas de gran tamaño; o “gigantes”, que son verdaderos sincitios que se deben a la dificultad para digerir el agente causal. Muestran cierta polaridad, ya que los núcleos aparecen agrupados en la parte del citoplasma cercana al agente nocivo (“gigantes de cuerpo extraño”), o en forma de herradura (“gigantes de Langhans”).

A este anillo de macrófagos le sigue una capa de LT.

Como los granulomas tienden a encapsularse, la siguiente capa se conforma de tejido conjuntivo, que, al eliminar la causa, puede crecer hasta el interior del granuloma y formar la cicatriz.

Entre el agente y las células epiteloides suele aparecer necrosis caseosa (con calcificación) en tuberculosis o ciertas micosis (y puede haber infiltración de PMNN).

Tipos de granulomas:

·        

De base inmune: causados por bacterias u hongos de difícil eliminación, y los macrófagos se activan por vía inmune. Puede ser clásico o epiteloide (en ganglio), causado principalmente por tuberculosis, puede presentar necrosis caseosa, depósitos de calcio, y las células presentes son macrófagos, epiteloides, gigantes y LT. Hay tejido conectivo capsular; o difuso (en intestino) en el que hay infiltrado celular en mucosa y submucosa.

·       

  De cuerpo extraño: causado por un agente inerte de difícil eliminación.

·         Con abscedación, mixto, o piogranuloma: causado por Actinobacillus lignieresi, que causa hipertrofia de lengua y dureza, hay necrosis licuefactiva, y las células son PMNN y macrófagos, y también presenta capsula.

Regeneración y reparación

La “regeneración” es restablecer el tejido lesionado por células parenquimatosas de la misma estirpe, y la “cicatrización” es reemplazo por tejido conectivo (fibrosis), con formación de cicatriz. Ambos procesos implican migración, crecimiento,  diferenciación celular y síntesis de MEC. La regeneración requiere de una membrana basal intacta, si la misma está dañada, el único proceso posible es la cicatrización.

Hay tres tipos de poblaciones celulares: las “lábiles”(como la de los epitelios), que son células que se dividen y mueren constantemente, con alta capacidad de regeneración; las “estables”( parénquima de tejidos glandulares sólidos, endoteliales y fibroblastos) que pueden dividirse luego de una agresión, y las “permanentes” (neuronas y miocardiocitos), que no proliferan en la vida posnatal.

La reparación mediante TC (o fibrosis) se produce en un tejido que sufrió una agresión grave, e implica varios subprocesos: angiogenia, migración y proliferación de fibroblastos, depósito de MEC, y remodelado de la cicatriz.

Al día de producida la lesión, hay migración y proliferación de fibroblastos y células endoteliales. A los 3-5 días se forma un tejido especializado, de granulación, cuyo aspecto macroscópico es rosado, blando y granular. Histológicamente se compone de fibroblastos proliferantes, capilares delgados, y MEC laxa. Este tejido es la base del depósito de tejido conjuntivo, que forma la cicatriz.

La angiogenia implica vasculogenia (angioblastos que forman una red vascular primitiva) y neovascularización (yemas emitidas por los vasos preexistentes). La formación de un capilar nuevo incluye degradación de la membrana basal del vaso progenitor, migración de células endoteliales, proliferación y maduración de las mismas.  Estos vasos tienen alta permeabilidad y transitosis, lo que permite el edema en el tejido de granulación. Los factores intervinientes son los de crecimiento de fibroblastos básico y del endotelio vascular.

La cicatriz propiamente dicha se desarrolla sobre el tejido de granulación, vasos nuevos y MEC laxa: los fibroblastos migran y depositan matriz. Con el tiempo, ↓la proliferación, ↑ la secreción de matriz, y ↓la vascularización (la cicatriz queda pálida). El remodelado de esta cicatriz depende del equilibrio entre síntesis y degradación, a cargo de metaloproteinasas producidas por fibroblastos, macrófagos, PMNN y algunas epiteliales. Son elaboradas como zimógenos, y el TGFβ inhibe su síntesis.

El EGF (homologo de TGFα) es mitógeno para fibroblastos, PDGF es proinflamatorio, FGF induce angiogenia, IL1 y TNF estimulan proliferación de fibroblastos y síntesis de colágeno y fibrina.

Cicatrización por primera intención:

Es una “incisión quirúrgica, limpia, sin infecciones, con los bordes aproximados por suturas”. Solo produce una interrupción focal de la continuidad de la membrana basal, y un bajo número de células muertas. La fibrina de la coagulación ocupa ese espacio, se deshidrata, y protege la herida. Los pasos de la fibrosis se suceden hasta dejar una cicatriz blanca  de TC celular, sin células inflamatorioas y recubierta por epidermis normal.

Cicatrización por segunda intención:

Es “pérdida de células y tejido extensa, frecuentemente contaminada. La regeneración de células parenquimatosas no alcanza a restablecer la estructura original. Hay una penetración importante de tejido de granulación, seguida de acumulación de MEC y formación de una cicatriz”.

Las heridas no recuperan nunca más del 80% de la resistencia original del tejido.

Un “queloide” es resultado de una cicatrización exuberante con proliferación desmedida de fibroblastos y colágeno en la herida.

En resumen, los pasos de la “reparación” son formación de un coágulo de fibrina →respuesta inflamatoria → tejido de granulación → depósito de MEC → remodelación de la MEC → Cicatrización (fibrosis, maduración, reparación) / Regeneración (restitución de células semejantes funcional y morfológicamente).