Apo II - Procesos alterativos - Muerte celular

Muerte celular

Imagen de necrosis coagulativa

Envejecimiento celular: los radicales libres son átomos ó grupos de átomos altamente reactivos, formados por energía radiante sobre el agua,  por metabolismo de drogas con producción de productos hepatotóxicos, residuos de metabolismo normal, como agua oxigenada, anión superóxido y oxhidrilos (que van acumulándose y tienen que ver con el envejecimiento del individuo), por metales de transición, metabolismo del nitrógeno y del cloro, y pueden provocar daño en casos de reperfusión de órganos isquémicos.

Estos radicales reaccionan contra compuestos biológicos, como el ADN (principalmente de cadena simple y positiva), oxidan proteínas, y hay peroxidación de lípidos de membrana: la doble ligadura de una de sus colas es más reactiva, y allí es donde se une el radical libre. Esta unión recibe el nombre de “iniciación” de la peroxidación. La “propagación” se da porque este primer fosfolípido peroxidado actúa como radical libre, y propaga el efecto por toda la membrana. La “terminación” se da cuando en la membrana se interpone una sustancia antioxidante como la vitamina E que es liposoluble, y frena el proceso.

Otros antioxidantes son vitamina A, C, proteínas que ligan metales de transición (ceruloplasmina, transferritina), selenio, enzimas catalasa, superoxidodismutasa, y glutatiónperoxidasa.  

Lesión irreversible: La reacción de una célula frente a una injuria puede tornarse irreversible al cruzar el “punto de no retorno”, y posiblemente esta transición esté determinada por vacuolización mitocondrial y lisosomal, y alteraciones graves en la funcionalidad de la membrana celular, con entrada masiva de calcio al citoplasma, en un nivel que la célula es incapaz de revertir.

Los cambios observables son citoplasma con diferente coloración, tumefacción celular,  lisosomal  y mitocondrial, patrones de distribución de la cromatina alterados, figuras de mielina (fosfolípidos de membrana enroscados), depósitos de calcio intracelulares. Las células liberan contenidos citoplasmáticos al intersticio celular, siendo posible determinar qué tejido está dañado, observando el patrón proteico en el suero: lactatodeshidrogenasa y queratinquinasa = miocardiocitos; LDH, GPT, GOT, fosfatasa alcalina = hígado; aspartato-aminotransferasa y creatinquinasa = músculo esquelético; lipasa y amilasa = páncreas.

Finalmente, hay que resaltar que los tejidos tienen distinto metabolismo y vascularización, y eso les confiere diferentes resistencias; así, ante la isquemia, el hígado atraviesa el punto de no retorno luego de 1-2 hs., 30 min. en miocardio, y 3-5 min. en cerebro.

Muerte celular: Hay dos tipos: la “necrosis”, que es muerte celular por una injuria directa, y “muerte celular programada”: “apoptosis”, en el que se activa un programa genético de muerte, activado por distintas vías, “autofagia”, en la que intervienen enzimas lisosomales sin alteración de citoesqueleto ni núcleo, y ocurre en cavitación de órganos, Alzheimer, Parkinson y tumores; y “cornificación” como los queratinocitos epiteliales.

Apoptosis: Tipo de muerte celular en el que se activa un programa genético de muerte.  Participa en procesos patológicos y fisiológicos, afecta células aisladas, no se produce inflamación porque los restos celulares son fagocitados, y requiere gasto de energía.

Este mecanismo participa en histogénesis y organogénesis, no permite la reproducción de células con defectos genéticos, ocurre en PMN en inflamación, es abundante en procesos tumorales (hay una competencia entre mitosis y muertes), y puede ser inducida por NK y LT, y estímulos nocivos.

La morfología característica comprende contracción durante todo el proceso, escasa alteración de organelas, ruptura del ADN  internucleosomal, formación de cuerpos apoptóticos, cambio de forma celular, y abundante eosinofilia.

“Vía intrínseca” o vía mitocondrial: Las proteínas de la familia Bcl2 regulan la permeabilidad de la membrana mitocondrial. El grupo Bcl2 disminuye la permeabilidad (antiapoptóticas), y las Bax- Bad, la aumentan (proapoptóticas). Del balance entre estas dos, sale Citocromo C al citoplasma, o no. Si lo hace, se activa el programa genético, porque en el citosol actúa como inductor de muerte: activa el complejo proteico llamado apoptosoma, que transforma a una procaspasa de iniciación, en una caspasa de “iniciación”. Luego, las caspasas de “ejecución” cumplen funciones como activación de endonucleasas, catabolismo del citoesqueleto y activación de fosfolipasas. Finalmente, los restos celulares son eliminados por “fagocitosis”.

“Vía extrínseca” o de receptores de muerte: La célula recibe señales proapoptóticas del exterior y de células vecinas. Dos familias de receptores se han identificado: las proteínas Fas y el TNF.

En resumen, las fases de la apoptosis son la señalización (intrínseca o extrínseca), control e integración, ejecución, y eliminación de células muertas.

Necrosis: u oncosis, es el estado que se alcanza cuando la injuria celular no puede revertirse, los cambios morfológicos suceden en el tejido vivo; pueden visualizarse ultraestructuralmente a las 6 hs., histológicamente antes de las 12 hs. y macroscópicamente, uno o dos días después.

Es casi exclusiva de procesos patológicos, afecta regiones extensas, responde a injurias exógenas, se inicia con tumefacción, hay alteración de organelas, la ruptura del ADN es azarosa, existe respuesta inflamatoria, no requiere energía, los núcleos adquieren distinta morfología: picnótico (cromatina condensada, bien violeta), cariorrexis (condensada en la periferia), cariolisis (núcleo pálido, laxo) o sin núcleo; y hay básicamente dos procesos imperantes: desnaturalización proteica, y digestión enzimática de la célula.

Necrosis coagulativa: El proceso que prevalece es la desnaturalización de proteínas, por lo que la estructura básica del órgano se conserva, aunque está modificada. Es característica después de hipoxia, excepto en el SNC.

Necrosis licuefactiva: El proceso aquí es la digestión enzimática, por lo que el tejido se “licúa”. Le sigue a la hipoxia en SNC. Cuando actúan los PMN contra bacterias extracelulares, las enzimas que liberan destruyen las noxas y el tejido, por lo que al microscopio no se distingue la estructura. Luego se forma pus, y se encierra en una cavidad neoformada, constituyendo un “absceso”, con PMN, restos tisulares, y bacterianos (si es en una cavidad preformada, se llama “empiema”)

Necrosis caseosa: Es un intermedio entre los procesos anteriores. Las bacterias que preceden a este estado son endocelulares, ácido- alcohol- resistentes (como micobacterias, en el foco de infección tuberculosa). Aquí la estructura que se forma es un “granuloma”, sin PMN, con macrófagos, linfocitos, restos celulares, y una cápsula de tejido conectivo. Macroscópicamente se ve con el aspecto de ricota, y al microscopio, la estructura tisular se pierde, el foco se halla rodeado de un halo de inflamación granulomatosa, y en el centro puede haber depósitos de calcio, de una marcada basofilia.

Necrosis fibrinoide: en tejido conjuntivo, pared de vasos sanguíneos, y membranas basales.

Formas especiales de necrosis

Necrosis de las grasas: “Enzimática”: como secuela de una pancreatitis, en la que se liberan enzimas que actúan con el tejido adiposo, generando ácidos grasos, que se saponifican y forman jabones al contacto con calcio, sodio o potasio; es común en hembras caninas adultas, y produce inflamación.

“Traumática”: secuela de isquemia, áreas necróticas y no necróticas, con  gran proceso inflamatorio.

“Nutricional”: enfermedad de la grasa amarilla, por deficiencia de vitamina D y selenio, en zonas de ácidos grasos no saturados (susceptibles a radicales libres)

Gangrena: Es un cuadro con  mezcla de necrosis coagulativa y licuefactiva, resultado de alteraciones circulatorias, que ha experimentado cambios secundarios. Se presenta una línea de demarcación rojiza o azulada, por inflamación periférica, y existen cambios de color por las etapas de degradación de la Hb, formación de gases, desecación y putrefacción.

“Seca”: Ocurre en zonas de circulación terminal, luego de vasoconstricción por frio, fastuosas o ergotismo. Hay necrosis coagulativa sin proliferación bacteriana. Morfológicamente se presenta color pardo- negruzco, induración coriácea y zona fría.

“Húmeda”: Se da en órganos internos, suele haber contaminación bacteriana (saprófitas) con reblandecimiento de tejidos. La putrefacción progresa rápidamente y el color se torna pardo verdoso, con aspecto sucio, blando, pastoso, crepitante y con mal olor por H2S; frio e insensible. Hay gran riesgo de toxicidad por absorción de los productos de putrefacción.

“Hemorrágica”: Gangrena húmeda en segmentos de torsión intestinal.

“Gaseosa”: Variable de la húmeda, con contaminación por bacterias anaeróbicas del genero Clostridium. Hay liberación de  

Momificación fetal o leptopedia: Semejante a gangrena seca, ocurre en fetos, e implica directamente muerte corporal. No hay contaminación bacteriana.

Consecuencias de la necrosis: hay difusión de productos tóxicos del tejido necrosado, pérdida de función. Localmente se lleva a cabo una respuesta inflamatoria con leucocitos para limitar la lesión, absorción del tejido, ulceración o cicatrización, con retracción, comunicación con conductos para drenaje del tejido necrótico, organización  de capsula de TC que rodea el área necrótica, y se drena pus, formación de pseudoquistes en el sistema nervioso, calcificación distrófica.

Muerte corporal: Se da ante la suspensión de la función cardiaca, cerebral y pulmonar (en humanos, son 20 minutos de EEG plano), luego de “agonía” o sólo muerte súbita.

Rigor mortis: rigidez cadavérica. El ATP acumulado se usa para la contracción simultanea de grupos musculares antagónicos en el siguiente orden: corazón, diafragma, músculos utilizados justo antes, cuello, cabeza, y hacia caudal. El grado máximo se alcanza a las 5-8 hs., desaparece al dia, y se prolonga con el frio. Desaparece en el mismo orden.

Algor mortis: frialdad cadavérica, de 1° por hora en animales pequeños; en los grandes, con pelaje largo o grasa, coincide con el calor por putrefacción. Puede aumentar al comienzo por las contracciones, y no sucede en tétanos.

Palor mortis: palidez de los órganos que quedaron hacia arriba.

Liver mortis: enrojecimiento maculoso de los órganos que quedaron hacia abajo.

Otros: ojo cadavérico, imbibición de bilis y hemoglobina, coagulación postmortem, desplazamiento de órganos.

Autolisis y putrefacción: la autolisis postmortem no va seguida de resorción por el organismo, sino que rápidamente le sucede la putrefacción, como resultado de la acción de bacterias, hongos y levaduras. No se produce inflamación. Los gases producidos dilatan los órganos y cavidades orgánicas, y el ácido sulfúrico causa mal olor y coloración negruzca.