Inflamación crónica
APO VI – INFLAMACIÓN CRÓNICA – REGENERACIÓN Y
REPARACIÓN TISULAR
Imagen de granuloma epiteloide
La inflamación crónica es un proceso de duración prolongada, en que
la inflamación activa, la lesión hística y la resolución ocurren
simultáneamente. Se caracteriza por infiltración mononuclear, destrucción
hística y reparación con angiogénesis y fibrosis.
Etiología: aparece al no poder
eliminar la causa, como manifestación de un proceso hasta entonces subclínico o
por reiteradas inflamaciones agudas sobre el mismo tejido: infecciones víricas
(es intracelular, y requiere linfocitos), Mycobacterium tuberculosis, parásitos
(equistosomiasis), Histoplasma capsulatum, exposición prolongada a agentes
tóxicos (silicosis, beriliosis), cuerpos extraños o enfermedades autoinmunes
(artritis o EM).
Células de la
inflamación crónica: los macrófagos están especializados en fagocitosis y secreción, y puede
formar distintos tipos celulares, suelen aparecer rosadas, planas y grandes al
MO, por lo que reciben el nombre de “epiteloides”, o pueden formar sincitios,
llamándose “gigantes” (de cuerpo extraño o de Langhans) El factor inhibidor de
macrófagos impide que la célula abandone la zona de la injuria.
Liberan IL8,
IL6, y TNF, que modula la producción de citoquinas por leucocitos, estimula la
producción de TC, sobre el endotelio ↑ adherencia, ↑ citoquinas, y desencadenan
la reacción de fase aguda.
En su membrana
hay CMHII, y receptores para Fc y C3b y manosa.
Los macrófagos
se estimulan entre sí con los linfocitos, y liberan mediadores inflamatorios. Las células plasmáticas participan con la
producción de anticuerpos, los mastocitos
actúan como centinelas y actúan mediados por IgE, y los PMNE aparecen en caso de hipersensibilidad o parasitosis.
Química de la
inflamación: los eosinófilos liberan histamina y
proteínas catiónicas parasiticidas, los mastocitos, TNF (colinérgicos ↓TNF,
sustancia P ↑TNF y adrenérgicos ↑↓ TNF).
Citoquinas:
·
IL 12 ↑ proliferación de
linfocitos; TGF β ↓proliferación de linfocitos.
·
IL3 ↑ hematopoyesis
·
TNF e IL1 (inmunidad innata)
·
INF e IL12 : macrófagos
Efectos sistémicos: en conjunto reciben el nombre de “reacción de fase aguda”. Hay
fiebre (IL1 – TNF → hipotálamo → PgE →centro vasomotor →vasoconstricción
cutánea), somnolencia, malestar general, anorexia, degradación de proteínas del
musculo esquelético, hipotensión, síntesis hepática de proteínas del
complemento y coagulación, y alteraciones del pool de linfocitos circulantes.
Las principales citocinas son IL1, IL6 y TNF.
PFA (+) –
proinflamatorias- del complemento, proteína C reactiva, fibrinógeno, plasminógeno,
LBP, haptoglobina y ceruloplasmina (ligadoras de metales), amiloide A sérica.
PFA (-) –
antiinflamatorias- albumina y factor de crecimiento similar a insulina.
Inflamación granulomatosa:
Es un patrón
distintivo de inflamación crónica que se caracteriza por agregación de
macrófagos activados que adoptan el aspecto de “epiteloides”. Aparecen en
cuadros patológicos como respuesta persistente de LT, cuyas citocinas activan
permanentemente a los macrófagos. La tuberculosis es la enfermedad arquetipo de
inflamación granulomatosa, aunque también es común que aparezcan ante cuerpos
extraños inertes.
Los granulomas son procesos inflamatorios
crónicos y circunscriptos, cuya composición celular depende del agente nocivo,
aunque sí se mantiene la disposición en capas, que se localizan
concéntricamente alrededor del agente.
Por lo general
aparecen ante bacterias intracelulares facultativas, debido a los
peptidoglucanos que dificultan su eliminación, como la de la tuberculosis, salmonelosis,
brucelosis, listeriosis y Pseudomonas.
Los macrófagos
forman la primera fila. Pueden llamarse “epiteloides”, células aplanadas, con
organelas de gran tamaño; o “gigantes”, que son verdaderos sincitios que se
deben a la dificultad para digerir el agente causal. Muestran cierta polaridad,
ya que los núcleos aparecen agrupados en la parte del citoplasma cercana al
agente nocivo (“gigantes de cuerpo extraño”), o en forma de herradura
(“gigantes de Langhans”).
A este anillo de
macrófagos le sigue una capa de LT.
Como los granulomas tienden a encapsularse, la siguiente capa se conforma de tejido conjuntivo, que, al eliminar la causa, puede crecer hasta el interior del granuloma y formar la cicatriz.
Entre el agente
y las células epiteloides suele aparecer necrosis caseosa (con calcificación)
en tuberculosis o ciertas micosis (y puede haber infiltración de PMNN).
Tipos de
granulomas:
·
De base inmune: causados por
bacterias u hongos de difícil eliminación, y los macrófagos se activan por vía
inmune. Puede ser clásico o epiteloide (en ganglio), causado
principalmente por tuberculosis, puede presentar necrosis caseosa, depósitos de
calcio, y las células presentes son macrófagos, epiteloides, gigantes y LT. Hay
tejido conectivo capsular; o difuso (en intestino) en el que hay
infiltrado celular en mucosa y submucosa.
·
De cuerpo extraño: causado por
un agente inerte de difícil eliminación.
·
Con abscedación, mixto, o
piogranuloma: causado por Actinobacillus lignieresi, que causa hipertrofia de
lengua y dureza, hay necrosis licuefactiva, y las células son PMNN y
macrófagos, y también presenta capsula.
Regeneración y reparación
La
“regeneración” es restablecer el tejido lesionado por células parenquimatosas
de la misma estirpe, y la “cicatrización” es reemplazo por tejido conectivo
(fibrosis), con formación de cicatriz. Ambos procesos implican migración,
crecimiento, diferenciación celular y
síntesis de MEC. La regeneración requiere de una membrana basal intacta, si la
misma está dañada, el único proceso posible es la cicatrización.
Hay tres tipos
de poblaciones celulares: las “lábiles”(como la de los epitelios), que son
células que se dividen y mueren constantemente, con alta capacidad de
regeneración; las “estables”( parénquima de tejidos glandulares sólidos, endoteliales
y fibroblastos) que pueden dividirse luego de una agresión, y las “permanentes”
(neuronas y miocardiocitos), que no proliferan en la vida posnatal.
La reparación
mediante TC (o fibrosis) se produce en un tejido que sufrió una agresión
grave, e implica varios subprocesos: angiogenia, migración y proliferación de
fibroblastos, depósito de MEC, y remodelado de la cicatriz.
Al día de
producida la lesión, hay migración y proliferación de fibroblastos y células
endoteliales. A los 3-5 días se forma un tejido especializado, de granulación, cuyo aspecto macroscópico
es rosado, blando y granular. Histológicamente se compone de fibroblastos
proliferantes, capilares delgados, y MEC laxa. Este tejido es la base del
depósito de tejido conjuntivo, que forma la cicatriz.
La angiogenia
implica vasculogenia (angioblastos que forman una red vascular primitiva) y neovascularización
(yemas emitidas por los vasos preexistentes). La formación de un capilar nuevo
incluye degradación de la membrana basal del vaso progenitor, migración de
células endoteliales, proliferación y maduración de las mismas. Estos vasos tienen alta permeabilidad y transitosis,
lo que permite el edema en el tejido de granulación. Los factores
intervinientes son los de crecimiento de fibroblastos básico y del endotelio
vascular.
La cicatriz
propiamente dicha se desarrolla sobre el tejido de granulación, vasos nuevos y
MEC laxa: los fibroblastos migran y depositan matriz. Con el tiempo, ↓la
proliferación, ↑ la secreción de matriz, y ↓la vascularización (la cicatriz
queda pálida). El remodelado de esta cicatriz depende del equilibrio entre
síntesis y degradación, a cargo de metaloproteinasas producidas por
fibroblastos, macrófagos, PMNN y algunas epiteliales. Son elaboradas como zimógenos,
y el TGFβ inhibe su síntesis.
El EGF (homologo
de TGFα) es mitógeno para fibroblastos, PDGF es proinflamatorio, FGF induce
angiogenia, IL1 y TNF estimulan proliferación de fibroblastos y síntesis de
colágeno y fibrina.
Cicatrización
por primera intención:
Es una “incisión
quirúrgica, limpia, sin infecciones, con los bordes aproximados por suturas”.
Solo produce una interrupción focal de la continuidad de la membrana basal, y
un bajo número de células muertas. La fibrina de la coagulación ocupa ese
espacio, se deshidrata, y protege la herida. Los pasos de la fibrosis se
suceden hasta dejar una cicatriz blanca
de TC celular, sin células inflamatorioas y recubierta por epidermis
normal.
Cicatrización
por segunda intención:
Es “pérdida de
células y tejido extensa, frecuentemente contaminada. La regeneración de
células parenquimatosas no alcanza a restablecer la estructura original. Hay
una penetración importante de tejido de granulación, seguida de acumulación de
MEC y formación de una cicatriz”.
Las heridas no
recuperan nunca más del 80% de la resistencia original del tejido.
Un “queloide” es
resultado de una cicatrización exuberante con proliferación desmedida de
fibroblastos y colágeno en la herida.
En resumen, los
pasos de la “reparación” son formación de un coágulo de fibrina →respuesta
inflamatoria → tejido de granulación → depósito de MEC → remodelación de la MEC
→ Cicatrización (fibrosis, maduración, reparación) / Regeneración (restitución
de células semejantes funcional y morfológicamente).
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